免疫抑制性的交替極化（M2）巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)性增加與癌癥患者預(yù)后較差直接相關(guān)，而腫瘤微環(huán)境能夠顯著調(diào)節(jié)重編程這些巨噬細(xì)胞的分子機(jī)制；一種稱之為Hedgehog信號(hào)通路的細(xì)胞溝通形式對(duì)于哺乳動(dòng)物的胚胎發(fā)育至關(guān)重要，但在多種癌癥類型（包括乳腺癌）中該信號(hào)的異常激活或能促進(jìn)腫瘤的侵襲，并擴(kuò)散到其它器官和引發(fā)多種藥物耐受性的發(fā)生。兩年前，研究人員發(fā)現(xiàn)，Hedgehog信號(hào)通路在改變腫瘤微環(huán)境中免疫組分上扮演著關(guān)鍵角色，近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Cancer Research上題為“Hedgehog signaling regulates metabolism and polarization of mammary tumor-associated macrophages"的研究報(bào)告中，來(lái)自阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究揭示了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（本來(lái)能抵御腫瘤生長(zhǎng)的簇炎性守衛(wèi)免疫細(xì)胞）的異常Hedgehog信號(hào)通路如何將巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為非侵襲性的免疫抑制細(xì)胞巨噬細(xì)胞—M2巨噬細(xì)胞。

腫瘤微環(huán)境中的這些信號(hào)表明，使用當(dāng)前臨床獲批的Hedgehog信號(hào)抑制劑或能減少腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)M2巨噬細(xì)胞的促腫瘤發(fā)生特性，而且免疫抑制性且交替極化的M2巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)性增加或與癌癥患者的預(yù)后較差直接相關(guān)。研究者Shevde說(shuō)道，靶向作用Hedgehog信號(hào)通路的魅力來(lái)自于已經(jīng)在臨床上使用的FDA獲批的抑制劑，這就使得其適用于不同的腫瘤類型；本文研究結(jié)果支持了一種可能性，即Hedgehog信號(hào)的阻斷對(duì)重新調(diào)整代謝的影響或許是多維度的，因此免疫抑制性巨噬細(xì)胞的功能也是如此。

因此，對(duì)Hedgehog信號(hào)的抑制或許能夠呈現(xiàn)出直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞和將腫瘤免疫微環(huán)境重新配置為免疫激活狀態(tài)的雙重好處。M1和M2巨噬細(xì)胞具有不同的代謝回路，其會(huì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞的生存和在免疫反應(yīng)中發(fā)揮的不同功能，M1巨噬細(xì)胞的代謝能通過(guò)糖酵解過(guò)程產(chǎn)生能量，這就足以達(dá)到消除腫瘤的功能，而M2巨噬細(xì)胞的能使用氧化磷酸化，而這是一種更加有效的方式來(lái)產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤功能所需要的能量。

利用兩種乳腺腫瘤小鼠模型，并利用Hedgehog抑制劑Vismodegib進(jìn)行研究，Shevde及其同事觀察到了腫瘤浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞發(fā)生了顯著的改變，這種抑制劑能明顯改變巨噬細(xì)胞的代謝，尤其是減少了通過(guò)尿苷二磷酸酯 N-乙酰葡萄糖胺生物合成途徑的流量。這反過(guò)來(lái)又會(huì)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子STAT6產(chǎn)生下游影響，并能減少O-GlcNAc修飾，從而使其更加活躍，這就會(huì)導(dǎo)致Arg1和Cd206基因表達(dá)量的增加，而這兩個(gè)基因?qū)τ贛2巨噬細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)較為重要；對(duì)代謝要求較高的M2巨噬細(xì)胞而言，STAT6活性的上調(diào)會(huì)導(dǎo)致將代謝轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸幕虮磉_(dá)量增加。

然而，當(dāng)Hedgehog信號(hào)抑制劑減少STAT6的O-GlcNAc修飾時(shí)，巨噬細(xì)胞的代謝和生物能量學(xué)就會(huì)從氧化磷酸化和脂肪酸氧化轉(zhuǎn)化為糖酵解過(guò)程，而線粒體也會(huì)從利用脂肪酸氧化的細(xì)胞所*的融合性線粒體轉(zhuǎn)變?yōu)榉至训木€粒體。研究者Shevde說(shuō)道，這些Hedgehog抑制性巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞讓人想起了炎性M1巨噬細(xì)胞，其表型特點(diǎn)就是線粒體的破碎。本文研究表明，Hedgehog活性能幫助調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的代謝和生物能量程序，此外，相關(guān)研究結(jié)果也為調(diào)節(jié)Hedgehog活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的代謝，從而修飾其可塑性提供了新的證據(jù)。

綜上，本文研究強(qiáng)調(diào)了Hedgehog信號(hào)在控制免疫細(xì)胞中復(fù)雜代謝網(wǎng)絡(luò)中的重要性和相關(guān)性，此外研究結(jié)果還描述了一種Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)的一種新型免疫代謝功能，未來(lái)或有望在臨床上進(jìn)行使用。

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